衰老小胶质细胞释放DLK1并损害老化大脑

**一项针对小鼠和来源于诱导多能干细胞的人类模型的研究指出，蛋白质DLK1可能是小胶质细胞衰老、髓鞘丧失和与年龄相关的神经功能障碍之间的一个联系。

• 具有缩短端粒的小胶质细胞显示出衰老迹象和改变的分泌特征。
• 在老化小鼠的脑脊液中，溶解的DLK1水平增加，而其去除则减少了这一信号。
• 该分子影响了少突胶质细胞的成熟和兴奋性神经元中的钙信号传导。

衰老细胞随着时间的推移积累，并释放能够改变其所处组织的物质。一项针对老化大脑的研究现在将一个具体信号——溶解的DLK1——作为小胶质细胞衰老可能损害髓鞘和神经功能的机制之一。结果来自于对小鼠的实验、脑组织分析以及来源于诱导多能干细胞的人类模型。

细胞衰老发生在细胞在经历压力或达到其复制极限后永久停止分裂时。在年轻时，免疫系统通常能更有效地清除这些细胞，但随着防御能力的衰退，它们得以存活、积累并维持一个炎症环境。所描述的发现尚未证明对认知衰退的治疗方法，但确实提出了一条生物学路径，可能为新的研究指明方向。

该研究由Fight Aging!发布，基于一项关于具有缩短端粒的小胶质细胞及其与大脑衰老关系的开放获取研究。其作者将小胶质细胞描述为中枢神经系统的固有免疫细胞，功能远不止攻击病原体或清除受损细胞。它们还监测组织，参与其维护，并有助于保持神经回路，因此其行为的持续改变可能产生广泛的影响。

端粒与大脑中的衰老

端粒保护染色体的末端，但由于端粒复制问题而逐渐缩短。当缩短达到临界点时，细胞会激活细胞周期的制动机制，进入复制衰老状态，在这一状态下，细胞停止增殖，但仍继续释放能够影响邻近细胞的信号。

这一现象在胶质细胞中尤为重要，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，因为这些细胞在发育后仍保留增殖能力。此外，它们可以在中枢神经系统损伤和其他压力因素的响应中增加其复制活性，这一反应最初有助于修复组织，但也可能对其端粒施加持续压力。

上述分析观察到，端粒缩短在大脑的白质中被检测到，而灰质中的端粒长度相对稳定。这一差异很重要，因为白质依赖于被髓鞘包裹的结构在不同脑区之间传递信号，任何对这种绝缘的改变都可能影响神经通信，而不会立即破坏神经元。

关于神经退行性疾病的研究越来越关注过度炎症的微胶质细胞。这些细胞可以通过重新激活增殖程序来响应如tau蛋白病和β-淀粉样蛋白积累等病理，因此，试图控制损伤的过程可能会增加复制压力，并促进与病理性衰老相关的衰老状态。

DLK1作为损伤信号

为了研究这种状态的后果，研究人员研究了端粒缩短的小鼠大脑。在这些动物中，他们发现了脂褐素沉积、髓鞘减少、微胶质细胞萎缩和认知缺陷，以及通过单细胞RNA测序检测到的与加速胶质细胞衰老相关的信号。

分子分析识别出与微胶质细胞衰老相关的升高通路，并定位到非经典Notch配体DLK1，作为与该细胞状态相关的信号。在一种源自诱导性多能干细胞的人类微胶质细胞模型中，当细胞表现出衰老特征时，称为sDLK1的分子可溶性形式出现增加。

这一信号并不限于细胞培养。sDLK1在端粒缩短的小鼠和自然衰老的动物的脑脊液中也增加，而微胶质细胞的耗竭消除了这种增加。这一关系表明，微胶质细胞是衰老大脑中该分子的一个重要来源，尽管这并不能单独得出它是唯一来源的结论，也不能保证所有人都以相同的方式表现。

后续实验评估了sDLK1在体内升高时发生了什么。其增加导致髓鞘减少，并阻碍了负责产生中枢神经系统髓鞘的少突胶质细胞的细胞系进展；换句话说，该信号干扰了维持神经纤维绝缘所需的成熟。

对少突胶质细胞和神经元的影响

髓鞘作为一种覆盖物，促进神经元之间快速协调的冲动传递。当髓鞘减少时，大脑网络可能会失去效率，而问题可能表现为区域间沟通的障碍，而不是单一结构的可见损伤。

在基于诱导性多能干细胞的人类系统中，sDLK1损害了少突胶质细胞的成熟。这一结果与在小鼠中观察到的结果一致，并加强了过量信号可能作用于维持大脑功能架构所必需的支持细胞的假设。

人类模型还显示出兴奋性神经元的钙信号传导变化。钙参与神经元沟通的基本过程，因此其动态的改变可能会影响这些细胞的反应，尽管所描述的结果本身并不能完全解释在衰老过程中观察到的认知缺陷。

这两种效应的结合为衰老微胶质细胞的广泛影响提供了可能的解释：sDLK1可能同时损害髓鞘生成细胞的成熟和依赖精确信号传导的神经元的活动。然而，这些发现应被解读为具体途径的实验证据，而不是证明DLK1解释与阿尔茨海默病、认知丧失或脑退化相关的所有过程。

对大脑衰老的影响

该研究将微胶质细胞的衰老置于一条链条的中心，这条链条始于复制压力和端粒缩短。随后，细胞采用了改变的分泌特征，释放sDLK1，并影响其他维持白质完整性和神经活动的细胞群体。

这种解释还有助于区分微胶质细胞的两种功能，这两种功能常常被视为对立的。免疫监视和对损伤的反应对于中枢神经系统是必要的，但持续的激活或稳定的衰老可能会将保护性反应转变为对组织有害的信号源。

sDLK1作为与年龄相关变化的指示物的可能性将取决于未来的研究，这些研究将测量其在更多背景下的行为，并准确确定其来源。现有材料仅指出在小鼠模型的脑脊液中增加，以及对人类干细胞系统的影响，因此尚无法提出临床阈值、治疗或诊断测试。

研究结果开启了多个研究方向，其中包括确定阻断DLK1是否可以在不影响微胶质细胞免疫功能的情况下保护髓鞘。还需要确定减少细胞衰老是否会改变认知缺陷，以及观察到的效果是否依赖于年龄、脑损伤类型或端粒缩短程度。

这一发现的重要性在于它识别出复杂生物过程中的特定信号。如果未来的研究确认sDLK1可靠地将衰老的微胶质细胞与少突胶质细胞和神经元的功能障碍联系起来，那么该分子可能成为理解大脑为何随着年龄增长而失去适应能力的关键。

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